一种新型响应性岩藻多糖硫化铜气泡泵微针

‍黑色素瘤是一种高度恶性肿瘤，死亡率高，治疗难度大。目前黑色素瘤的治疗通常包括手术切除、冷冻治疗和化疗，但这些标准治疗大多存在易损伤正常组织、引起瘢痕、疼痛和感染等副作用。为了克服这些局限性，人们开发了不同的透皮给药系统，具有给药方便、可持续释放药物等特点。但由于坚固的皮肤角质层屏障（10 μm~ 20 μm）和真皮内缺乏血管，导致大多数透皮给药系统的药物透过效率较低，且单一疗法对癌症的治疗效果不理想。这些问题明显限制了癌症的透皮治疗应用。

为解决上述问题，中国海洋大学赵峡教授团队在《ACS Applied Materials & Interfaces》期刊上发表了题为“Photothermal and Acid-Responsive Fucoidan-CuS Bubble Pump Microneedles for Combined CDT/PTT/CT Treatment of Melanoma”的研究工作。该团队报道了一种新型响应性岩藻多糖硫化铜气泡泵微针（BPMN-CuS/DOX）。通过将碳酸氢钠（NaHCO₃）嵌入到负载岩藻聚糖硫化铜纳米粒（Fuc-CuS NPs）和阿霉素（DOX）的微针系统中（图1a），可以使微针在酸性肿瘤微环境中产生CO₂，促进药物渗透，并使药物在肿瘤部位响应性释放。BPMN-CuS/DOX通过将化学动力学疗法（CDT）、光热疗法（PTT）与化疗（CT）的结合，有效克服了单一疗法的局限性，显著增强了抗黑色素瘤的疗效（图1b）。

图1负载Fuc-CuS NPs和DOX的响应性气泡泵微针用于黑色素瘤治疗的示意图

该团队利用岩藻聚糖作为稳定剂制备了Fuc-CuS NPs，并证明其在酸性和近红外光照条件下，可明显产生活性氧（ROS）和消耗谷胱甘肽（GSH）。Fuc-CuS NPs具有39.77%的光热转化效率，循环光实验证明其稳定性良好。将NaHCO₃嵌入到负载Fuc-CuS NPs和DOX的微针系统中，构建了一种气泡泵微针（Bubble pump microneedles，BPMNs）。透皮释放实验证明，在pH=5.5条件下，BPMNs对荷载的释放量达77%，而在中性环境只有21%，表明BPMNs具有良好的酸响应性。

图2 酸环境和热反应能有效促进Fuc-CuS NPs诱导产生ROS和消耗GSH



图3Fuc-CuS NPs光热响应性评价

为证明BPMNs促进药物渗透效果，研究人员以水凝胶模拟皮肤组织发现药物的穿透深度从350.24 μm± 3.49 μm（0 min）增加到469.83μm± 1.07 μm（30min），表明NaHCO₃产生的CO₂气泡显著加速了药物的扩散。用猪皮研究了负载不同量NaHCO₃（0%、10%、25%，w/w）的BPMNs纵向穿透深度，结果显示BPMN组的穿透深度较无NaHCO₃的微针组显著增加。








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图4 BPMNs可促进药物深层渗透  

对Fuc-CuS NPs与DOX联合作用效果以及作用机制进行了验证。在体外，Fuc-CuS NPs和DOX联合光照组（DOX/CuS+L）表现出更强的细胞毒性作用。机制研究发现，DOX/CuS+L组可产生高水平的ROS。实验证明，低剂量DOX不仅能通过干扰细胞核中核酸合成引发癌细胞的凋亡，而且可以通过影响线粒体提高H₂O₂含量来增强Fuc-CuS NPs介导的CDT，进而触发肿瘤细胞死亡。

图5 体外抗肿瘤作用评价  

以荷黑色素瘤小鼠作为疾病模型，评价BPMN-CuS/DOX抗肿瘤效果。BPMN-CuS/DOX在近红外光照下，对肿瘤具有显著的抑制作用。肿瘤组织切片结果显示，与BPMN-DOX组和BPMN-CuS加光照组相比，BPMN-DOX/CuS加光照组肿瘤细胞损伤和凋亡明显，坏死程度更严重，表明BPMN-CuS/DOX通过将CDT、PTT与CT相结合，显著增强了抗黑色素瘤疗效。

图6 体内抗肿瘤作用评价  

综上所述，该研究设计并构建了一种气泡泵微针系统，将这种微针插入皮肤，NaHCO₃暴露于酸性肿瘤微环境中可产生CO₂气泡，促进药物的主动迁移。Fuc-CuS NPs具有明显的类芬顿反应催化活性和光热特性。低剂量DOX不仅通过化疗诱导细胞凋亡，还可增加细胞内H₂O₂含量使ROS持续产生。BPMN-CuS/DOX通过CDT、PTT和CT的结合，在体内外均显著抑制了黑色素瘤的生长。有效解决了药物透皮效率低、单药治疗效果不佳的问题，为实现更为有效、方便和安全的经皮肿瘤治疗提供了新思路。

论文链接： https://doi.org/ 10.1021/acsami.3c08368 延伸阅读： 《给药应用的微针专利态势分析-2020版》 《肿瘤免疫治疗领域初创公司调研》 《癌症诊断初创公司调研-2020版》

原文标题：用于治疗黑色素瘤的响应性气泡泵微针

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