体外重建肿瘤微环境的三维仿生模型研究进展

癌症作为全球第二大死因严重威胁着人类健康。据美国癌症协会统计，2020年全球癌症新发病人数1.93千万例，导致的死亡人数1千万例。如此高的发病率和死亡率使得开发更加有效的癌症治疗方法更为迫切。

尽管近年来在建立体外肿瘤模型方面的努力推动了抗癌药物的发现和我们对癌症生物学的认识，但目前大多数的体外模型仍处于“概念验证”阶段，难以完全复制体内肿瘤微环境的复杂性，缺乏预测性，临床转化程度较低。

该缺陷也成为限制临床前抗癌药物开发的主要瓶颈之一。近年来组织工程技术和微加工方法的革新使得开发能够重建体内肿瘤微环境的复杂性并准确预测药物反应的新一代体外临床前模型成为可能。

近日，来自香港城市大学生物医学系暨董氏生物医学中心、香港城市大学福田研究院精准诊疗技术研究部的杨梦甦教授团队，从肿瘤球、类器官和肿瘤芯片三个方向全面综述了其制备方法以及在重构体内肿瘤微环境、药物筛选和个性化医疗方面的应用。



图1 模拟体内肿瘤微环境的策略：肿瘤球、类器官和肿瘤芯片

首先，肿瘤微环境（TME）是一个由细胞组分和非细胞组分构成的非常复杂且持续变化的体系。它不仅在肿瘤的发生、发展和转移中发挥着重要作用，而且会严重影响肿瘤的治疗。例如，环境介导的耐药性是癌细胞与其邻近组织之间持续相互作用的结果。

这也说明在体外建立一个能够充分模拟TME中肿瘤细胞和周围的基质间的动态作用的模型是非常必要的。因此作者简要介绍了细胞组分（血管内皮细胞、正常/肿瘤相关的成纤维细胞和免疫细胞）和非细胞组分（细胞外基质、缺氧环境和间隙流）在肿瘤发展过程中的作用及其对肿瘤治疗的影响。



图2 肿瘤微环境的组成

其次，作者综述了重建TME的不同工程方法：肿瘤球、类器官和肿瘤芯片，并详细讨论了他们各自的优缺点、制备方法以及在癌症领域的应用。同时强调了多种工程方法的联合使用可以更好地模拟TME并最大限度地揭示肿瘤发展机理和促进新药的研发。



图3 肿瘤球模型



图4 类器官模型



图5 肿瘤芯片模型

最后，作者从多学科的角度概述了仿生3D肿瘤模型的潜在发展方向。

（1）肿瘤血管在肿瘤生长和转移过程中起着重要作用，因此在预测药物疗效时应考虑肿瘤血管。

（2）应考虑具有组织特异性细胞外基质成分和动态可调力学性能的原生TME。

（3）患者之间和患者内部的高度异质性导致不同患者对同一癌症治疗方法的反应存在很大的变异性，因此需要使用患者来源的细胞或多功能干细胞（iPSC）来源的细胞来模拟TME。

（4）为了更充分地复制人类TME，体外模型需要包含大部分TME必要的组分，但这通常会牺牲模型的保真度和通量，因此针对不同的应用场景，需要在自动化和复杂性之间寻找平衡。

（5）建立多器官芯片。多器官芯片可用于研究肿瘤转移和其他器官之间的相互作用，但目前开发适用于多器官的通用培养基仍然面临着巨大的挑战。

审核编辑：刘清