可口服的粘液清除型机器人胶囊可用于胃肠道中

口服蛋白质类药物容易在胃肠道中降解，造成吸收效果减弱，而且还要在肠道菌群中维持稳定，穿过粘液屏障，才能发挥生物药效。例如胰岛素口服的生物利用率不足1%，对于数以百万计的糖尿病患者来说，每天打针是一件很麻烦且痛苦的事情。如何突破粘液屏障，让大分子药物最大程度地发挥药性，使广大病患免遭注射之苦？

来自美国麻省理工学院的Robert Langer、GiovanniTraverso团队开发了一种可口服的药物输送胶囊，在微型马达作用下旋转前进，局部清除粘液屏障，并在肠液的pH激发下释放药物。该工作以“RoboCap: Roboticmucus-clearing capsule for enhanced drug delivery in the gastrointestinal tract”为题，发表在Science Robotics期刊上。

Robocap机器人胶囊尺寸与“000”号胶囊一致，在RoboCap内部，横向安装在电机上的偏置配重产生向心力，使RoboCap克服表面摩擦振动和旋转。表面覆有凝胶状物质防止吞咽时造成不适，胃液的腐蚀会使Robocap露出表面结构，到达小肠后，肠液的pH触发胶囊内的马达开始旋转工作（图1A），与小肠皱襞、绒毛、粘液相互作用提高药物输送（图1E-1H），随着每一次旋转，药物负载一层层地剥落，沉积药物颗粒。RoboCap活动约35分钟，通过蠕动沿着肠道移动，最终通过排便清除。

图1 Robocap进入胃肠道并与小肠表面相互作用

为了优化旋转情况以更好地清除粘液，研究人员对比了几种几何外形，其中螺旋凹槽型速率明显提升（图2C、2D）。在水、空气、食糜、粘液介质下测定了其旋转速率，粘度越高旋转速率越慢，但该速率差异不超过30%（图2E）。当RoboCap贴近小肠内表面时，在螺旋形外壳的凹陷处分布着螺钉（图1G）来阻断粘液层，高度为800 μm的螺钉表现最好的吸液和清除粘液的能力（图2G、2H）。受鱼雷叶片的启发，研究人员在螺旋形外壳中加入了作为涡轮叶片的圆形狭缝，以将排出的粘液推进管腔，并增强管腔流体的混合。

图2 不同几何外形的胶囊清除粘液效果

对不同运动频率下的反应室进行成像，腔室中对液体样品进行吸光度测量表明，与对照相比，RoboCap能够更快地溶解药物，并具有更大的空间分散性（图3I）。借助Franz扩散池进行了万古霉素的体外扩散实验，无论是平滑或是螺旋凹槽型的Robocap，药物渗透量都显著增加了10倍（图3A、3B）。随后进行了耐化学性测试，激活机制关闭的RoboCaps浸入37°C的模拟胃液或肠液中72小时，移除后，100%的胶囊能够被激活并正常工作。

图3Robocap的药物扩散能力

研究人员将负载万古霉素的Robocap应用于麻醉猪中，同体外实验一样，螺旋凹槽型渗透性显著提高（图4C、4D）。对比内窥镜腔内喷雾与Robocap输送胰岛素，Robocap的采用使血糖浓度显著降低，血液中胰岛素含量上升（图4E、4F），观察到的组织渗透性比先前报道的大两倍以上，甚至有3只动物在60 min时出现了低血糖症状。

图4Robocap在猪体内的万古霉素和胰岛素输送实验

为了观察药物在组织中的渗透，研究人员在RoboCap中封装了一种蓝色染料，并在体外施用于小肠组织。与口服给药对照组（图5J）相比，可以看到蓝色颗粒更深入地渗透到用RoboCaps处理的微绒毛和上皮层中（图5K、5L）。口服或内窥镜输送到小肠后，RoboCaps安全地通过动物的胃肠道，无穿孔或梗阻。通过RoboCap活动前后进行的内窥镜检查（图5H、5I），也没有发现粘膜糜烂、炎症感染或血液学并发症。

图5Robocap的组织渗透情况及安全性检验

Robocap作为一种可口服的药物输送胶囊，受到胃肠道液pH的触发暴露出表面结构，通过旋转运动可局部清除粘液层，增强管腔混合，并将药物负载局部沉积在小肠中，以增强药物吸收。胶囊设计可以进一步增强，例如，胶囊采用两头相对旋转机制可以增加周围流体的混合；修改可溶膜实现pH敏感性调整，以瞄准胃肠道的其他部位。RoboCap可以装载特定药物实现个性化给药，还可以帮助美沙拉嗪和皮质类固醇等药物的局部给药治疗。

审核编辑：刘清